Skoltech生物公司的科學(xué)家在預(yù)測(cè)單一突變對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響方面對(duì)AlphaFold進(jìn)行了測(cè)試，該人工智能程序的預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相矛盾，駁斥了它掌握了終極蛋白質(zhì)物理學(xué)的說(shuō)法。

斯科爾技術(shù)公司為高中生舉辦的生物信息學(xué)訓(xùn)練營(yíng)變成了人類(lèi)和人工智能在科學(xué)領(lǐng)域持續(xù)較量的最新篇章的場(chǎng)所。突破性的人工智能程序AlphaFold在早些時(shí)候解決了一個(gè)有50年歷史的結(jié)構(gòu)性生物信息學(xué)的關(guān)鍵問(wèn)題后，被證明不適用于該領(lǐng)域的研究人員所面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)。PLOS One的一項(xiàng)研究報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)，其作者駁斥了一些AlphaFold愛(ài)好者的說(shuō)法，即DeepMind的人工智能已經(jīng)掌握了終極蛋白質(zhì)物理學(xué)，是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的終點(diǎn)。

結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)是一個(gè)科學(xué)分支，探索蛋白質(zhì)、RNA、DNA的結(jié)構(gòu)以及它們與其他分子的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)為藥物發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造具有激動(dòng)人心的特性的蛋白質(zhì)提供了基礎(chǔ)，例如在自然界中未見(jiàn)的反應(yīng)的催化劑。

歷史上，結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的核心問(wèn)題是預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。也就是說(shuō)，給定一個(gè)組成蛋白質(zhì)的任意氨基酸序列，你如何可靠地計(jì)算出該蛋白質(zhì)在體內(nèi)將呈現(xiàn)何種三維形狀--以及它將如何發(fā)揮作用。

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2021年斯科爾技術(shù)在線舉辦的分子和理論生物學(xué)學(xué)院Playing With AlphaFold2項(xiàng)目的海報(bào)。資料來(lái)源：Dmitry Ivankov/Skoltech

50年后，這個(gè)問(wèn)題被AlfaFold解決了，這是一個(gè)由Google DeepMind創(chuàng)建的人工智能程序，其前身早先在國(guó)際象棋、圍棋和視頻游戲《星際爭(zhēng)霸II》中取得了超越人類(lèi)的表現(xiàn)，一時(shí)間成為頭條新聞。

這一里程碑式的成就導(dǎo)致人們猜測(cè)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)必須以某種方式內(nèi)化了蛋白質(zhì)的基本物理學(xué)，并且應(yīng)該超越它所設(shè)計(jì)的任務(wù)。一些人，甚至是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)界的人，期望人工智能將很快給出該學(xué)科剩余問(wèn)題的明確答案，并將其歸入科學(xué)史。

"我們決定解決這個(gè)問(wèn)題，將AlphaFold用于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的另一項(xiàng)核心任務(wù)：預(yù)測(cè)單一突變對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響。這意味著選擇了某種已知的蛋白質(zhì)，并準(zhǔn)確地引入了一個(gè)突變，即可能的最小的變化。想知道所產(chǎn)生的突變體是更穩(wěn)定還是更不穩(wěn)定，以及穩(wěn)定到什么程度。AlphaFold顯然無(wú)法做到這一點(diǎn)，它的預(yù)測(cè)與已知的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相矛盾就是證明。"該研究的主要研究者，Skoltech Bio公司的助理教授Dmitry Ivankov評(píng)論道。

當(dāng)被問(wèn)及參加該項(xiàng)目的高中生的作用時(shí)，該研究人員說(shuō)，他們參與了突變數(shù)據(jù)的處理，編寫(xiě)處理預(yù)測(cè)結(jié)果的腳本，將AlphaFold指定的結(jié)構(gòu)可視化，以及基本上是在愚弄該人工智能的在線版本。

Ivankov強(qiáng)調(diào)，AlphaFold的創(chuàng)造者實(shí)際上從未聲稱(chēng)該人工智能除了根據(jù)氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)外，還適用于其他任務(wù)。但一些機(jī)器學(xué)習(xí)愛(ài)好者很快就預(yù)言了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的終結(jié)。所以我們認(rèn)為這是一個(gè)好主意，去檢查一下，我們現(xiàn)在知道它不能預(yù)測(cè)單個(gè)突變的效果。"

在實(shí)踐層面上，預(yù)測(cè)單個(gè)突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)的穩(wěn)定性對(duì)于篩選許多可能的突變以確定哪些突變可能是有用的。例如，如果你想讓一種用于洗衣粉的蛋白質(zhì)添加劑對(duì)更高的溫度有抵抗力，這樣它就可以在更熱的水中分解脂肪、淀粉、纖維或其他蛋白質(zhì)。另外，已知的甜味蛋白質(zhì)有朝一日可以用來(lái)代替糖，只要它們能經(jīng)受住一杯咖啡或茶的熱量。

在更基本的層面上，該研究的結(jié)果表明，今天的人工智能并不是萬(wàn)能的，雖然它可能在解決一個(gè)問(wèn)題上取得了巨大的成功，但其他問(wèn)題仍然存在，包括結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)中的十幾個(gè)主要挑戰(zhàn)。其中包括預(yù)測(cè)由蛋白質(zhì)和小分子或DNA或RNA組成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，確定突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)與其他分子的結(jié)合能量，以及設(shè)計(jì)具有氨基酸序列的蛋白質(zhì)，賦予它們所需的屬性，例如催化其他不可能的反應(yīng)的能力，作為一個(gè)微小的"分子工廠"的元素。

除了提醒人們，即使在AlphaFold之后，他們領(lǐng)域的科學(xué)家也有一兩件事情要做，PLOS One上的研究報(bào)告的作者審查了人工智能程序的成功源于其"學(xué)會(huì)了物理學(xué)"的論點(diǎn)，而不是僅僅將人類(lèi)已知的全部蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)化并巧妙地操縱它們。顯然，情況并非如此，因?yàn)榱私庀嚓P(guān)的物理學(xué)，從穩(wěn)定性方面比較兩個(gè)非常相似但不完全相同的結(jié)構(gòu)應(yīng)該是比較容易的，但這正是AlphaFold沒(méi)有完成的任務(wù)。

這一點(diǎn)得到了之前對(duì)人工智能的物理學(xué)"知識(shí)"所表達(dá)的兩個(gè)保留意見(jiàn)的支持。首先，AlphaFold預(yù)測(cè)了一些帶有側(cè)基的結(jié)構(gòu)，其懸空的方式表明鋅離子將與之結(jié)合。然而，該程序的輸入僅限于蛋白質(zhì)的氨基酸序列，所以"看不見(jiàn)的鋅"出現(xiàn)的唯一原因是人工智能被訓(xùn)練成與這種離子結(jié)合的類(lèi)似蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。如果沒(méi)有鋅，預(yù)測(cè)的側(cè)組方向與物理學(xué)相悖。第二，AlphaFold可以預(yù)測(cè)一個(gè)單獨(dú)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，看起來(lái)有點(diǎn)像螺旋，而且確實(shí)是準(zhǔn)確的--只要它與另外兩個(gè)這樣的鏈交錯(cuò)在一起。如果沒(méi)有它們，預(yù)測(cè)在物理上是不可靠的。因此，與其說(shuō)該程序依賴(lài)物理學(xué)，不如說(shuō)是簡(jiǎn)單地再現(xiàn)了它從一個(gè)復(fù)合結(jié)構(gòu)中分離出來(lái)的形狀。

"有趣的是，這項(xiàng)研究是從一個(gè)以分子和理論生物學(xué)學(xué)院的學(xué)員為主角的'游戲性'項(xiàng)目中發(fā)展出來(lái)的。我們把它稱(chēng)為'與AlphaFold的游戲'。當(dāng)AlphaFold可以公開(kāi)訪問(wèn)的時(shí)候，我們的實(shí)驗(yàn)室就把它安裝在Zhores超級(jí)計(jì)算機(jī)上。其中一個(gè)游戲是將已知的突變效果與AlphaFold對(duì)原始蛋白和突變蛋白的預(yù)測(cè)進(jìn)行比較。這帶來(lái)了一項(xiàng)研究，高中生有機(jī)會(huì)同時(shí)體驗(yàn)超級(jí)計(jì)算機(jī)和先進(jìn)的人工智能，"該研究的主要作者，Skoltech博士生Marina Pak評(píng)論道。